Se casa con María Auxiliadora Delgado, una devota católica con la que tiene cuatro hijos. Viven juntos hasta la muerte de ella, el 31 de julio de 2019.

Asume como presidente del Frente Amplio, luego de la renuncia de Liber Seregni. Renuncia brevemente al cargo en 1997, pero retorna en 1998 para continuar hasta su renuncia definitiva en 2004, para asumir la Presidencia de la República.

En la primera elección con balotaje, es derrotado por Jorge Batlle. En la primera vuelta, el FA se había convertido en el principal partido del país, con 40 por ciento de los votos. Antes, Vázquez había derrotado a Danilo Astori en la interna frenteamplista.

El gobierno uruguayo paga su deuda con el FMI, quedando libre de los condicionamientos de ese organismo.

Se promulga la ley de empleo doméstico, que consagra los derechos laborales en ese sector. En este período, se aprueban otras leyes laborales, entre las que se destaca la de la jornada laboral en el sector rural, de 2008.

Se inaugura el Hospital de Ojos, que unos años después va a llamarse José Martí, en colaboración con los médicos cubanos de la «operación milagro», que va a operar a decenas de miles de uruguayos de cataratas.

Veta los artículos principales de una ley aprobada en el Parlamento que hubiese legalizado la interrupción voluntaria del embarazo. Renuncia al Partido Socialista, que mantuvo su posición favorable a la ley. El aborto se despenalizó en 2012.

Es elegido por segunda vez presidente con el 53, 5 por ciento de los votos en un balotaje contra Luis Lacalle Pou. Unos meses antes, había vencido a Constanza Moreira en la interna frenteamplista.

Se aprueba la ley que crea el Sistema Nacional de Cuidados.